ADC vaistų gamybos paruošimo proceso metmenys
Remiantis naujausiais Pasaulio sveikatos organizacijos (PSO) Tarptautinės vėžio tyrimų agentūros (IARC) paskelbtais 2020 m. pasaulio vėžio naštos duomenimis, Kinija tapo tikra „vėžio šalimi“.
2020 m. pasaulyje bus 19,29 mln. naujų vėžio atvejų, iš kurių 4,57 mln. bus nauji vėžiu sergantys pacientai Kinijoje, 2,48 mln. vyrų ir 2,09 mln. moterų, o tai sudaro 23,7 % pasaulinės vėžio naštos. naujų vėžio atvejų gerokai viršija naujų vėžio atvejų skaičių likusioje pasaulio dalyje. 2020 m. buvo pranešta apie 9,96 mln. mirčių nuo vėžio visame pasaulyje, iš kurių 300 mln. mirčių buvo Kinijoje, 1,82 mln. vyrų ir 1,18 mln. moterų, o tai sudaro 30 % visų mirčių nuo vėžio.
Prognozuojama, kad pasauliniu mastu vėžio našta 2040 m., palyginti su 2020 m., padidės 50 proc., o tuo tarpu visiškai naujų vėžio atvejų skaičius pasieks beveik 30 mln. dėl didėjančio visuomenės senėjimo.
Atsižvelgiant į tokį didelį sergamumo ir mirštamumo skaičių, skubiai reikia sukurti veiksmingus priešnavikinius vaistus, galinčius pagerinti dabartinį naviko gydymo etapą ir pailginti pacientų išgyvenamumą, ir dabar tai tapo vienu iš pagrindinių pasaulinių naujų vaistų kūrėjų tikslų. Per pastaruosius dešimtmečius tikslinės terapijos sulaukė vis daugiau mokslininkų dėmesio dėl kontroliuojamo gydymo efektyvumo ir saugumo. Antikūnai, natūraliai esantys organizmo imuninėje sistemoje, ir antikūnų vaistai natūraliai tapo vienu iš tyrimų taškų. Sprendžiant iš pastarųjų metų pasaulinio parduodamų vaistų sąrašo, su antikūnais susiję vaistai vystosi itin sparčiai, o tai rodo geras rinkos perspektyvas.
Su antikūnais susietas vaistas (ADC) yra naujo tipo labai efektyvus biofarmacinis preparatas, jungiantis antikūnus su biologiškai aktyviomis mažų molekulių citotoksinėmis apkrovomis per linkerius, o tai yra viena iš pastaraisiais metais sparčiau besivystančių vaistų klasių onkologijoje ir dabar tapo priešnavikinių vaistų tyrimų ir plėtros karštoji kryptis atveria naują skyrių navikų gydymui.
Tarp jų antikūnai gali labai specifiškai atpažinti naviko antigenus, o suleidus į veną vaistai per kraujotaką pasiskirsto naviko audiniuose ir prisijungia prie naviko paviršiaus antigenų. ADC ir antigenų kompleksai patiria endocitozę, internalizuodami mažų molekulių citotoksinį krūvį. pernešamos į naviko ląsteles, pernešamos į lizosomas, kad išsiskirtų labai efektyvia ir aktyvia forma, kuri sukelia vėžinių ląstelių apoptozę pažeidžiant DNR arba slopinant mikrotubulų sintezę. Dėl dvigubų pranašumų – didelio monokloninių antikūnų vaistų taikymo ir didelio citotoksiškumo naviko audiniuose, ADC vaistai gali veiksmingai sunaikinti ir sužaloti naviko ląsteles, o jų neigiamas poveikis yra mažesnis nei chemoterapiniai vaistai, ir geresnis nei tradiciniai antikūnų navikų vaistai, o tai yra pastarųjų metų auglių naujoviškų vaistų tyrimų ir plėtros taškas.
ADC vaistų gamybos procesas
ADC gamybos ir paruošimo procesas yra sudėtingas, atsižvelgiant į skirtingą sujungimo metodą ir procesą, visą procesą galima apytiksliai suskirstyti į tris etapus: monokloninių antikūnų gamybą, citotoksinių vaistų / jungiamųjų medžiagų gamybą ir ADC pradinio tirpalo bei preparatų gamybą.
Monokloninių antikūnų gamyba: Antikūnų molekulės yra pagrindiniai ADC vaistų komponentai, o jų aktyvumas yra labai svarbus vaisto veiksmingumui. Gamybos procese pirmiausia reikia aktyvuoti antikūno molekulę. Cheminiai metodai, tokie kaip aktyvatoriai (pvz., sulfonatai) arba rekombinantinių antikūnų inžinerijos metodai, paprastai naudojami specifinėms antikūno molekulės funkcinėms grupėms susieti su linkeriais arba toksinais. Aktyvuota antikūno molekulė turi didesnį reaktyvumą ir gali specifiškai prisijungti prie tikslinio antigeno.
Citotoksiniai vaistai / Linkerio gamyba: Linkerio-toksino sujungimas su antikūnais yra vienas iš pagrindinių etapų ruošiant ADC vaistus. Linkeris yra cheminė medžiaga, jungianti antikūną su toksino molekule, paprastai junginiu, turinčiu didelį afinitetą, didelį stabilumą ir mažą toksiškumą. Toksino molekulė naudojama tikslinei ląstelei nužudyti arba jos augimui slopinti. Dėl jungiamojo jungties vaidmens antikūnų ir toksino molekulės yra susietos, kad susidarytų veiklioji ADC vaisto sudedamoji dalis. Sujungimo reakcijos strategija ir procesas, lemiantys pagrindinius kokybės požymius, tokius kaip vaistų įkrovos kiekis ir vaisto įkrovos pasiskirstymo būdas, yra tiesiogiai susiję su ADC vaistų veiksmingumu ir saugumu. Ideali ADC sujungimo strategija arba technologija turi turėti šias charakteristikas: A. Cheminiai ryšiai arba grupės antikūno ir mažos molekulės surišimo dalyje turi būti pakankamai stabilios, kad užtikrintų jų stabilumą kraujotakos sistemoje; B. Sujungimo vieta netrukdys antikūno funkcijai, ypač specifiškumui ir dideliam prisijungimo prie tikslinio antigeno afinitetui; C. Reakcija, dalyvaujanti sujungimo procese, turi būti pakankamai selektyvi ir reaktyvi, o tuo pačiu metu turi būti lengva kontroliuoti vaisto įkėlimą ir pasiskirstymą.
Dabartinės ADC sujungimo technologijos paprastai gali būti suskirstytos į dvi kategorijas. Viena iš jų yra sujungimo technologija (saitai nespecifinis sujungimas), kurią sąlygoja natūraliai reaktyvių aminorūgščių liekanų panaudojimas antikūnų sekoje (pvz., paviršiaus lizino šoninės grandinės aminogrupė ir tarpgrandinės disulfidinės jungties tausojanti grupė sumažinimas), kurį naudoja 13 šiuo metu rinkoje esančių ADC vaistų rūšių; Kitas sujungimo technologijos tipas yra reaktyviosios grupės įvedimas į konkrečią antikūno vietą, naudojant cheminį modifikavimą, genų inžinerijos technologiją arba fermentų modifikavimą, o po to sujungiama su maža toksino molekule, kad būtų galima įgyvendinti konkrečios vietos sujungimo technologiją (tikslinis sujungimas). . Tokie metodai apima inžinerinį cisteino vietos įterpimą, nenatūralių aminorūgščių vietos įterpimą, fermentų ir N-glikozilinimo surišimą ir pan.
ADC atsargų ir preparatų gamyba: paskutinis ADC vaistų ruošimo etapas yra ADC atsargų ir preparatų gamyba. Gryninimo stadijoje pašalinamos atsijungusios antikūnų, jungčių ir toksinų molekulės, taip pat reakcijos proceso metu susidarę priemaišos ir šalutiniai produktai. Paprastai gryninimo procese naudojami įvairūs chromatografiniai metodai (pvz., gelio chromatografija, jonų mainų chromatografija ir kt.) ir filtravimo metodai (pvz., ultrafiltravimas, nanofiltravimas ir kt.). Po valymo reikalingas ADC vaistas pasižymi dideliu grynumu ir mažu priemaišų kiekiu ir gali patenkinti klinikinio gydymo poreikius.
Kaip matyti iš ADC vaistų gamybos ir paruošimo schemos, nesvarbu, ar tai yra monokloninių antikūnų paruošimas, krūvių sujungimas, ar ADC pradinių tirpalų gamyba ir paruošimas, visa tai turi būti užbaigta naudojant membraninio filtravimo technologiją ( fermentacijos sultinių skaidymas, buferio pakeitimas, ultrafiltravimo prasiskverbimas ir aseptinis filtravimas ir kt.).
„Guidling Technology“ yra nacionalinė aukštųjų technologijų įmonė, daugiausia dėmesio skirianti biofarmacijai, ląstelių kultūrai, biomedicinos valymui ir koncentracijai, diagnostikai ir pramoniniams skysčiams. Sėkmingai sukūrėme išcentrinių filtrų įrenginius, ultrafiltravimo ir mikrofiltravimo kasetes, virusų filtrą, TFF sistemą, giluminį filtrą, tuščiavidurį pluoštą ir kt. Kurie visiškai atitinka biofarmacijos, ląstelių kultūros ir tt taikymo scenarijus. Mūsų membranos ir membraniniai filtrai yra plačiai naudojami koncentruojant, ekstrahuojant ir atskiriant išankstinį filtravimą, mikrofiltravimą, ultrafiltravimą ir nanofiltravimą. Mūsų daugybė produktų linijų, nuo mažo vienkartinio laboratorinio filtravimo iki gamybos filtravimo sistemų, sterilumo tyrimų, fermentacijos, ląstelių kultūros ir kt., atitinka bandymų ir gamybos poreikius. Guidling Technology laukia bendradarbiavimo su jumis!
