Ultrafiltravimo kasečių valymo trukmės patvirtinimo tyrimas
Ultrafiltravimo kasečių valymo trukmės patvirtinimo tyrimas
„Ultrafiltracijos (UF) kasečių valymas visą gyvenimą“ yra pagrindinė biofarmacijos gamybos sritis ir patvirtinimo veikla. Pagrindinis jos tikslas yra nustatyti, ar kasetė gali išlaikyti numatytus veikimo ir produkto kokybės reikalavimus po kelių naudojimo ir valymo ciklų.
JAV FDA ir Kinijos nacionalinė medicinos produktų administracija (NMPA) taiko griežtus reguliavimo reikalavimus ultrafiltravimo kasečių valymo ir eksploatavimo trukmės patvirtinimui. Įvairių šalių reguliavimo agentūros pateikia aiškius atitikties lūkesčius, susijusius su kasetės eksploatavimo trukmės tyrimais (įskaitant valymo ir eksploatavimo laiką). Nors formuluotės gali skirtis įvairiose GMP reguliavimo institucijose visame pasaulyje, jų susirūpinimas yra labai nuoseklus-, daugiausia dėmesio skiriant tam, ar pakartotinis įrangos naudojimas nekelia galimo pavojaus produkto kokybei.
Ultrafiltravimo kasečių valymo tikslas – sukurti atkuriamą ir tvirtą procesą. Jo reikšmė yra pašalinti teršalus ir užkirsti kelią kryžminiam-užteršimui, palaikyti srautą ir derlių bei užkirsti kelią mikrobiologiniam užteršimui. Taikant šias priemones kasečių valymas padeda užtikrinti gaminio kokybę ir proceso našumą, kartu pailginant kasetės tarnavimo laiką.
Norint efektyviai išvalyti kasetes, reikia laikytis sistemingo keturių{0}}veiksmų metodo:
Sukurti moksliškai pagrįstą valymo metodą.
Remdamiesi šiuo metodu, nustatykite išsamų valymo protokolą ir standartizuotą veikimo procedūrą.
Atlikdami patvirtinimo veiksmus patikrinkite protokolo ir procedūros pagrįstumą ir atkuriamumą.
Gamyboje nuolat taikykite patvirtintą protokolą, stebėdami ir vertindami svarbiausius parametrus, kad užtikrintumėte, jog valymo procesas ir toliau būtų kontroliuojamas.
Standartinį TFF kasečių valymo procesą galima apibendrinti taip:
buferinis skalavimas → skalavimas vandeniu → apdorojimas valymo priemone → skalavimas vandeniu.
Valant bioprocesų įrangą dažniausiai naudojamos valymo priemonės: natrio hidroksidas (NaOH), natrio hipochloritas (NaClO) ir rūgštys (pvz., fosforo rūgštis, azoto rūgštis ir druskos rūgštis).
Natrio hidroksidas (NaOH), esant 0,1–0,5 N, 30–50 laipsnių, 30–60 minučių, efektyviai hidrolizuoja baltymus ir muilina lipidus, tačiau mažiau veikia polisacharidus ir ląstelių liekanas. Jo valymo efektyvumą galima lengvai patikrinti stebint pH.
Natrio hipochloritas (NaClO), esant pH 9–10, laisvasis chloras 250–500 ppm arba 0,1 N, 30–50 laipsnių, gali oksiduoti beveik visus organinius junginius ir ląstelių liekanas. Valymo efektyvumą galima patikrinti naudojant kolorimetrinius tyrimus ar panašius metodus.
Rūgštiniai valikliai, esant 0,1 N, 30–50 laipsnių, 30–60 minučių, daugiausia naudojami nukleino rūgštims hidrolizuoti ir neorganinėms druskoms ištirpinti. Biologiniai likučiai turi būti pašalinti prieš valant rūgštimi. Jų efektyvumą taip pat galima patogiai patikrinti išmatuojant pH.
Atsižvelgiant į valymo po-naudojimo vertinimo reikalavimus, membranos arba sistemos normalizuotas vandens pralaidumas (NWP) turi būti lyginamas prieš ir po naudojimo. Jei NWP po naudojimo sumažėja daugiau nei20%palyginti su pradiniu NWP (ty atkūrimas pateiktas žemiau80%, o tikslas turėtų būtidaugiau nei 90 proc.), reikėtų pagalvoti apie papildomą valymą. Priemonės gali apimti valymo -koncentracijos padidinimą, valymo trukmės pailginimą, valymo temperatūros pakėlimą arba valymo tirpalo pakeitimą.
Išvalius mėginius reikia paimti tiek iš retentato, tiek iš permeato pusių ir ištirti dėl daugelio parametrų, įskaitantbendra organinė anglis (TOC), endotoksinas, mikrobų ribos, viso baltymo, produktų likučiai (ELISA), HPLC analizė, taip patlaidumasirpH. Šie testai suteikia išsamų valymo efektyvumo ir sistemos būsenos įvertinimą. TOC ir NWP yra vienos veiksmingiausių valymo efektyvumo įvertinimo priemonių.
TFF kasečių valymo patvirtinimo ir įprasto valymo efektyvumo vertinimo stebėjimo parametrų ir priėmimo kriterijų pavyzdys
Siekdamos atitikti norminius reikalavimus ir užtikrinti stabilų TFF kasečių veikimą faktiniuose procesuose, įmonės turi sukurti tinkamą dokumentacijos sistemą ir parengti moksliškai pagrįstą ir vykdytiną eksploatavimo trukmės patvirtinimo planą.
Dokumentų sistema:
Kasetės naudojimo trukmės tyrimo protokolas:Apima tyrimo planą, didžiausią naudojimo atvejų skaičių ir susijusius vertinimo kriterijus.
Valymas-Ciklo modeliavimo įrašai:Faktiniai srauto ir veikimo duomenys, surinkti iš kartotinių valymo ciklų.
Valymo patvirtinimo ataskaita:TOC, laidumo, valymo priemonių likučių ir kitų svarbių tyrimų rezultatai.
Medžiagų suderinamumo tyrimo ataskaita:Kasetinių medžiagų stabilumas tokiomis sąlygomis kaip NaOH poveikis, aukštesnė temperatūra ir kt.
Naudojimo žurnalas:Atsekami kasetės naudojimo įrašai, įskaitant ciklų skaičių.
Išėjimo į pensiją kriterijai:Aiškiai apibrėžtos našumo slenksčiai, kuriems pasiekus kasetės eksploataciją reikia nutraukti.
Visą gyvenimą trunkančio patvirtinimo planas:
Apibrėžkite maksimalų naudojimo ciklų skaičių, paprastai nustatomas remiantis proceso reikalavimais arba tiekėjo rekomendacijomis ir pagrįstas konservatyviu įvertinimu bei tinkamais patvirtinimo duomenimis.
Nurodykite valymo procesą, įskaitant valymo priemonių tipą ir koncentraciją, valymo temperatūrą ir trukmę, valymo seką ir skalavimo veiksmus, taip pat intervalą tarp valymo ciklų.
Nustatykite pagrindinius veiklos stebėjimo parametrus, pavyzdžiui, normalizuotas vandens pralaidumas (NWP), baltymų sulaikymo greitis, transmembraninis slėgis (TMP), vientisumo tyrimai ir mikrobų / endotoksinų likučiai.
Nuolat vertinkite cheminį suderinamumą, stebi kasetės medžiagą, ar nėra gedimo požymių. Medžiagų pokyčiams įvertinti gali būti naudojami tokie metodai, kaip FTIR arba SEM, kartu su ekstrahuojamų ir išplaunamų medžiagų įvertinimu, jei reikia.
Patvirtinkite likučius, įskaitant galutinio skalavimo pH, laidumo ir bendros organinės anglies (TOC) testavimą, siekiant užtikrinti visišką valymo priemonių pašalinimą, taip pat mikrobų ir endotoksinų tyrimus.
Pagrindiniai ultrafiltracijos kasetės naudojimo trukmės patvirtinimo rodikliai:
